Badania molekularne GIST ujawniły obecność mutacji w genach KIT i PDGFRA. Produktem obu genów są receptory posiadające aktywność kinazy tyrozynowej. Mutacje w obu genach mają charakter wykluczający się (tzn. nie występują dwie mutacje jednocześnie) i aktywujący, co oznacza, że receptory stają się aktywne metabolicznie bez konieczności połączenia się z ligandem. Mutacje w GIST najczęściej obserwuje się w protoonkogenie c-KIT. Większość mutacji KIT występuje w eksonie 11 (około 70%), rzadziej w eksonie 9 (6-8 %). Mutacje mogą też występować w eksonach 13 i 17. W wielu GIST, w których nie ma mutacji KIT, występują mutacje w genie PDGFRA. Mutacje w tym genie występują w 2 eksonach PDGFRA (głównie w 18 i w mniejszym stopniu w 11). W przypadkach GIST, w których nie obserwuje się dodatniego barwienia na CD117 mimo wszystko zalecane jest wykonanie badań molekularnych (sekwencjonowanie całych genów) w celu poszukiwania mutacji.

Obecność zmutowanego genu KIT lub PDGFRA w GIST jest istotna dla przewidywania odpowiedzi na leczenie imatinibem. Mimo, że imatinib skutecznie hamuje również prawidłowy KIT i PDGFRA to chorzy na GIST, u których nie występują mutacje KIT i PDGFRA, rzadziej odpowiadają na leczenie imatinibem. Ostatnio pojawiły się dane wskazujące na rolę określonej mutacji w odpowiedzi na imatinib. Na podstawie analizy odpowiedzi na imatinib u ponad 300 chorych wykazano, że chorzy posiadający mutacje w eksonie 11 odpowiadają na leczenie imatinibem już w dawce 400 mg/dzień i charakteryzują się najdłuższym czasem wolnym do progresji, podczas gdy chorzy z mutacją w eksonie 9 wymagają dawki 800 mg/d, gdyż ich odpowiedź na leczenie dawką 400 mg dziennie jest gorsza. Te różnice mogą wynikać ze zmian w konformacji będącej wynikiem mutacji w eksonie 11 (ekson kodujący część cytoplazmatyczną receptora) i eksonie 9 (ekson kodujący część transbłonową receptora). Jest to jak dotąd jedyny znany typ nowotworu, kiedy umiejscowienie mutacji może determinować sposób leczenia (dawkę leku) celowanego molekularnie. Tak więc w każdym przypadku rozpoznania GIST i po rozpoczęciu leczenia, zaleca się przesłanie materiału (najlepiej świeżo zamrożonego, ale mogą to być również bloczki parafinowe) do oznaczeń molekularnych (Zakład Biologii i Genetyki Akademii Medycznej w Gdańsku – Prof. J. Limon; e-mail: katgen@amg.gda.pl lub Zakład Biologii Molekularnej Centrum Onkologii – Instytutu w Warszawie – Prof. J. Siedlecki; e-mail: jas@coi.waw.pl).

GIST-mutacje_skierowanie.doc Plik w formacie DOC (Microsoft Word lub Open Office Writer)

GIST-zasadydiagnostyki.doc Plik w formacie DOC (Microsoft Word lub Open Office Writer) zawierający: Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumors – GIST) stanowią niedawno wyodrębnioną grupę najczęstszych nowotworów mezenchymalnych przewodu pokarmowego. Wywodzą się one najprawdopodobniej z prekursorów komórek rozrusznikowych...